药物残留溶剂分析

残留溶剂指在原料药、辅料以及制剂生产中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机挥发性化合物。残留溶剂不但没有疗效,而且具有毒性和致癌作用,逐渐引起国际医药界和管理部门的重视。

由于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能除去、以符合产品规范、GMP或其他的质量要求。制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值。药物中残留有机溶剂检测通常采用直接进样与顶空进样气相色谱法。

药品中残留溶剂的种类有69种，按照对人体和环境的危害程度分为4类：

第一类溶剂：应避免使用的溶剂，为人体致癌物、疑似的人体致癌物或能对环境造成公害的试剂，如苯、四氯化碳、1，2－二氯乙烷等。

第二类溶剂：应限制使用溶剂，为能导致动物非遗传毒性致癌或可能导致其他不可逆毒性反应的试剂，如乙腈、氯苯、氯仿、环己烷等。

第三类溶剂：低毒性溶剂，为在药物中以一般量存在时对人体无害的溶剂。残留量一般不高于0.5%。比如：乙酸、丙酮、甲氧基苯、正丁醇等。

第四类溶剂：没有足够毒性资料的溶剂，生产厂在使用时应提供这些溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告。比如：甲基四氢呋喃、甲基异丙基酮、石油醚、三氯乙酸等。

残留溶剂分析方法包括干燥失重法、热重测定法、紫外红外光谱法、核磁共振光谱法、气相色谱法等。其中，气相色谱法是ICH及各国药典推荐使用的方法。

气相色谱法又包含：直接进样气相色谱法、顶空（静态顶空）气相色谱法、顶空（动态顶空）气相色谱法、固相微萃取技术

残留溶剂检查属于样品纯度检查的范围，无论采用何种检测方法，均需要通过方法学研究验证方法的合理可行。方法学验证主要包括以下几方面：

1、专属性

为了考察在其他成分（如检测所用的有机溶剂、可能残留的其他有机溶剂，主成分、其他杂质等）存在的条件下，采用的方法是否具有准确测定出待检测的残留溶剂的能力，需要进行此项研究。

2、检测限

通常残留溶剂量较低，而每种溶剂的检测灵敏度又各不相同，为了考察所采用的方法能否将残留的少量或微量的有机溶剂检出，需要进行此项研究。

3、定量限

通常残留溶剂量较低，为保证测定方法的准确度和精密度，需要进行定量限的研究。

4、线性

在配制对照品溶液时，对照品溶液浓度很难和规定的限度达到完全一致，当不一致时，需要通过标准曲线进行换算，残留溶剂量也需要通过标准曲线进行换算。这种换算的前提是残留溶剂的浓度（或量）与色谱峰面积直接成正比关系，所以需要进行线性研究。

5、准确度

残留溶剂量一般较低，为了保证检测结果能够代表产品的实际情况，建议进行方法的准确度考察，一般采用标准加入法来验证定量方法的准确性。

6、耐用性

为考察测定条件发生细小变动时，测定方法和结果是否仍准确可靠，建议进行耐用性考察。

《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》

英国药典2024版

中华人民共和国药典（2020年版）

欧洲药典第11版

美国药典2022年版

ICHQ3C杂质：残留溶剂的指导原则

《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》

销售：出具检测报告，提成产品竞争力；

研发：缩短研发周期，降低研发成本；

质量：判定原料质量，减少生产风险；

诊断：找出问题根源，改善产品质量；

科研：定制完整方案，提供原始数据；

竞标：报告认可度高，提高竞标成功率；